从循证医学到精准医学的思考

专家简介：肖飞，国家食品药品监督管理局高级研修学院客座教授，第二军医大学东方肝胆外科医院客座教授，《康复生命新知》杂志采编总监。师从著名肝胆外科专家吴孟超院士及器官移植专家Williams教授。自90年代起，专注免疫抑制剂的筛选及机理研究，获得美国两项NIH基金，发表20余篇英文文章，参加4部英文专著编写，并主导完成免疫抑制剂来氟米特（爱若华）的临床前、临床研究，于1999年获得国家一类新药证书，实践了从基础、到临床、到产业化、到市场及上市后再评价的全过程转化医学，并与中国肾脏病学医师合作，开发了来氟米特治疗狼疮肾炎的新适应症，并获国家批准。转化医学成果获得江苏省科学技术奖一等奖1项。

【摘要】20世纪临床医学最大的进步，是从以个人经验及直觉为基础的传统个性化治疗，进化到基于基础及临床研究数据的循证医学，如同一场革命，短时间内，改变了临床医师的思维方法与实践模式。但是，基于对疾病模糊的诊断、分期、评估而实施的临床研究，常常产生模糊的结论，远离临床实际，甚至起到误导作用。许多疾病治疗指南的“半衰期”仅10年。学者们试图以“改良”来弥补当今循证医学的先天不足，但效果甚微。因此，21世纪的今天，临床医学需要另一次理念的革命，超越循证医学，从分子生物学本质思考疾病，依据驱动因子将疾病重新分类，实现对疾病精准的诊断、分期、评估，以达到精准的预防及治疗，从而迈向精准医学的时代。

【关键词】循证医学；精准医学；理念革命

2500年前，希腊医学大师希波克拉底创建了临床医学，以症状及身体部位命名疾病，以体液理论定义及诠释疾病，并以放血、催吐、生疱、导泻的方法平衡体内四种体液、排解毒素，让机体的自然法力战胜病魔。医师根据病情与体重，凭经验及主观判断，将患者放血至晕厥，即达到个性化治疗疾病的目的。个性化治疗成为主流方式及医师水平的标志。

伴随着微生物的发现，以及麻醉、消毒、疫苗等医学技术的发明，在疾病面前，人类不再束手无策，一批医学科学家开始崛起。进入20世纪，随着教学医院的普及，基于解剖学、病理学、分子生物学的发展，人类对疾病的认识逐渐深入，治疗手段不断丰富，大规模接种疫苗、大范围使用抗生素、轰炸式地进行抗肿瘤化疗……然而，由于对疾病本质的了解还处于初级阶段，大量科学发现并未运用于临床，传统个性化治疗的理念没有根本改变，仍凭借医师个人的直觉及经验，局限于调整剂量、频繁换药的手法，经历着尝试及错误（trial and error）的循环，临床诊断失误（误诊及漏诊）率高达15%。“个性化治疗”这一美好的初衷并没能带来令人满意的结果，同时，为偏方及伪科学泛滥留下了空间。

因此，仅凭个人经验的“个性化”治疗体系遭到挑战；寻找证据、开展基础及临床研究成为医师的追求及时尚；基于科学研究的成果制定专家共识、指导临床实践，成为20世纪末的医学主旋律。

但是，基于对疾病模糊的诊断、分期、评估而实施的临床研究，常常产生模糊的结论，远离临床实际，甚至起到误导作用。我们必须重新审视循证医学，在弥补其局限性的同时，寻找新的突破，引领一场超越传统循证医学的理念革命（paradigm shift）及科技革命。

一、循证医学的局限性

1．循证医学的起源：循证医学的方法起源于20世纪80年代。1992年，循证医学的创始人之一DavidSackett教授首次提出了这一概念。循证医学的实质是一门方法学，是临床实践的新思维模式。它将可获得的最好的基础及临床证据，与医师的经验、患者的价值相结合，应用于临床实践，为患者制定、实施最佳的治疗。循证医学强调对可获得证据的依赖，因此，研究证据的正确性显得尤为重要。目前，临床研究证据的可靠程度，按试验设计的种类被分为几个等级：依次以荟萃分析、随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、队列研究、病例对照研究、个案报道、动物研究及体外实验降序排列。可见，循证医学将RCT尊为金标准模式。然而，随着时间的推移,人们逐渐发现，循证医学所推崇的最佳研究证据存在一定的弊端和局限性。很多疾病的诊断存在问题，试验入组的患者所患疾病的本质不一致，导致研究结果不可靠。

2．疾病分类及诊断不准确：2010年，美国和欧洲抗风湿病联盟都公布了“新的类风湿关节炎诊断标准”。针对这一新的标准，许多学者开展了验证研究，结果显示，这一诊断标准的假阳性率达到20%以上，其中，有超过10%的患者自愈，还有10%的患者转化为其他的疾病，例如干燥综合征、红斑狼疮、银屑病关节炎等［1-2］。可见，这一诊断标准并不能对疾病准确的分类，以这样的诊断标准为依据而开展的临床试验，无法准确地评价治疗手段。因此，不足为怪，几乎所有的治疗类风湿关节炎药物的临床有效率均未超过70%。

我国学者开展了一项中国人群的糖尿病流行病学研究，结果显示，糖尿病患病率随着年龄增长逐年上升，60岁以上的老年人群，2型糖尿病患病率为20%，而40岁以下的年轻及成年人群，糖尿病前期（prediabetes）患病率达到40%～50%［3］。在此，我们先不考虑2型糖尿病是否是一种疾病，值得商榷的是，这一照搬西方国家的疾病分期体系是否科学？是否有临床价值？是否会造成社会不必要的恐慌？是否会导致过度治疗？

《柳叶刀》杂志上的一项研究显示，中国大陆、上海和台湾终末期肾病发病率和患病率之间存在着巨大的差异［4］。研究显示，相同种族的台湾地区与中国大陆，只是所处地域不同，终末期肾病的发病率及患病率相差10倍以上，最可能的解释为诊断标准、分期原则、普查方法出现了问题。根据这样的数据而制定的医疗卫生政策必定会有偏差。其实，之所以会出现这种诊断上的错误，主要是因为人们对疾病的认识仍然停留在初级阶段，甚至世界卫生组织对于疾病分类及诊断采用的“国际疾病分类代码”（International Classification Of Diseases，ICD），仍大多沿用2000年前依据症状和部位的方式。然而，类风湿关节炎、慢性肾脏病（Chronic Kidney disease，CKD）、糖尿病等名称，仅仅反映了一种疾病状态，无法反映病因及发病机理，无法提示临床医师根据疾病的驱动因子实施治疗。同时，将疾病粗浅地划分为早、中、晚或是轻、中、重，导致了模糊的诊断基础上的模糊评估及分期，常常对治疗的指征、病情判断及疾病预后起误导作用。

 3．脱离真实世界：除了诊断有误，还有多项因素导致ＲCT研究变得脱离真实世界：患者入组标准苛刻、研究时间极其有限、研究方案过于僵硬等。基于这类ＲCT研究而制定的疾病指导原则也变得不准确。许多ＲCT研究往往将年龄小于18岁，大于65岁的人群排除在外。但事实上，根据一篇发表于《Science》的人口统计学报道，这两个年龄段的人群占了中国人口相当大的比例，按照上述入组标准30%～40%的中国人口被忽略了［5］。

二、“改良”当今循证医学的努力

当今的循证医学过分强调了研究方法学的可靠性，而忽略了证据本身的可靠性及准确性，导致研究的根基动摇。同时，ＲCT研究已沦落为医药企业药物注册的工具，仅仅比较两种药物之间的统计学差异，脱离了临床实践。研究显示，所有生命科学研究结果的“半衰期”为40年。因此，我们要重新思考如何“改良”当今的循证医学。

1．颠覆金字塔：除了循证研究证据存在问题，循证医学体系中对研究证据等级的划分和重视程度也存在问题，其实有时候“低等级”的研究结果也具有很高的价值。如：从动物试验发现胰岛素的基础研究、第一例治愈艾滋病的临床个案报道、发现“万络”心血管风险的病例对照研究、弗莱明翰心血管疾病风险队列研究，堪称世界上最有价值的科学试验。因此，我们要重新思考循证医学传统的“金字塔”证据等级体系，在关注方法学的同时，更要科学判断证据本身的价值。

 2．医学循证：为弥补当今循证医学的不足，一个新的理念，即“医学循证”，或“循医求证”（medicine-basede vidence）应运而生。医学循证是指基于医学实践的循证，以解决临床需求为出发点、以医师为主题、以患者为中心，选择合适的研究模式，寻找能解决临床问题的答案和方案［6］。“医学循证”不再拘泥于教条的ＲCT研究，突破研究证据的等级观念，更加贴近临床实际。

三、迈向精准医学（precision medicine）

爱因斯坦说过：“我们总是在发生问题的层面上寻找解决问题的方法，这是无济于事的”（Significant Problems we face cannot be solved at the same level of thinking weWere At When We Created them）。

“医学循证”可以部分弥补当今循证医学的不足，但仍无法完全填补基础研究与临床实践的鸿沟，无法根本解决疾病诊断不准确、评估及分期模糊、治疗不科学的问题。仍属于发生问题层面上的“改良”，无法提供根本解决方案，无法将基础研究的成果同临床实践集合，导致大量基础研究成果的浪费。

在临床迫切需要对疾病深入认识的同时，大量基础研究成果却被搁置。研究显示，消耗大量资源的GWAS（genome wide association studies，全基因组关联研究），将超过3700个DNA单核苷酸变异（single nucleotide polymorphisms，SNPs）指向427种疾病，但已有53%的尝试无功而返（dead hit），其余的结果也未得到充分利用及转化，未显示出应有的临床价值［7］。

因此，我们必须改变思维方式，重新思考疾病的本质，颠覆以症状、部位、器官为疾病诊断依据的体系，将基础研究的成果与临床结合，找到疾病的驱动因子，将疾病科学分类及诊断，从而实现对疾病精准的诊断、精准的评估，以达到对疾病的精准的预防及治疗。

1．两个昂贵药物的不同命运：近期，有两种新药陆续在欧美上市。一种名为阿柏西普（Zaltrap）的药物用于治疗结肠癌，能将患者的存活时间从12个月延长至13．5个月，与对照药比较，有统计学意义，但费用加倍，达20万美元/年；另一种药名为Kalydeco，用于治疗囊胞性纤维症（Cystic fibrosis，CF），能有效改善患者的呼吸功能并减少感染，但其花费是30万美元/年。两种药物都价格不菲，但阿柏西普受到了医学界的抵制，相反，Kalydeco却受到了欢迎。原因在于，Kalydeco能够精确地针对CF一个亚群患者的发病机理［囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）］-基因G551D亚群变异（是CF已知1900种基因变异中的一种），从而精准地进行靶向治疗，使全球7万例CF患者中的约3000例这一亚群的患者100%获益。

 2.癌症精准分类及精准治疗的启示：自希波克拉底根据癌症的外观，将其命名为“螃蟹”（carcinoma）后，这一可怕的名字代表着恐惧，意味着死亡。医学界曾将传统的化疗比喻为“无准星”的机关枪。而随着癌症基因组学、蛋白质组学、代谢组学、信号组学、临床标记物等研究，找到具有共性的疾病驱动分子（molecular driver）、将癌症精准地分类，为精准的治疗创造了条件。

非小细胞肺癌：21世纪之前，医师根据组织病理，将非小细胞肺癌分为鳞状细胞癌、腺癌及大细胞癌，但这些分类对病情判断、治疗手段选择、疗效评估及预后等意义不大。如果患者不幸罹患非小细胞肺癌，医师只能选择有效率在10%左右的治疗方案，患者还需承受严重的不良反应，预后极其不佳。如今，同样的组织病理，不仅显示传统的组织分型为非小细胞肺癌，还可更进一步提供癌症驱动分子的信息，如：柯尔斯顿大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物（Kirsten Rat sarcoma 2viral oncogene homolog，KRAS）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物1（AK strain mouse thymoma gene homologue1，AKT1）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3KCA）、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌性同源体B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BＲAF）等基因，并依据携带的驱动因子将患者分成亚群，做出精确的诊断［8］。医师们能结合临床，制订特异性的精确治疗方案，并依据临床及分子标记物的变化，精确地调整治疗方案，使患者达到临床缓解，并避免药物不良反应。如今，在此精准分类的非小细胞癌的体系下，患者的五年临床缓解率有望达到80%以上。

乳腺癌：经过数十年的研究，乳腺癌已根据驱动分子分成10大类，根据这一新的分类及诊断体系，临床医师可针对不同的驱动因子，采取精准的治疗方案，使多种乳腺癌的治愈成为可能［9］。

黑色素瘤：数据显示，超过半数的恶性黑色素瘤患者都有BRAF基因突变，BRAF基因的产物B-raf蛋白直接参与了体内与细胞生长有关的信号通路。将BRAF基因变异的患者精准挑选出来，给予针对BRAF基因这一“疾病驱动分子”的靶向药物治疗，可控制黑色素瘤的发展，甚至治愈黑色素瘤。

BRAF基因变异可能发生在乳腺癌、胃癌、肺癌的亚群，如果按照传统的肿瘤加器官的诊断体系，则会贻误病情，导致滥用药。

如今，肿瘤的分类已根据驱动分子，超越了传统诊断，并针对此驱动分子实施精准的靶向治疗。因此，我们不禁思考，为什么不能将治疗肿瘤的理念应用到其他疾病的诊断及治疗？

3.如何迈向精准医学：科学的革命往往包括两个方面，一个是科学技术的革命，一个是科学理念的革命。超越传统的个性化治疗及当今的循证医学，需要在拥有技术革命的同时，推动理念的革命。2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发表文章，提出“迈向精准医学”的倡议［10］。在对疾病重新分类的基础上，对具有相同病因、共同发病机制的患者亚群实现精准的诊断、评估、预测、治疗和预防，辅助患者恢复健康，实现患者的价值最大化。这是精准医学的精髓。

CKD是肾脏损害的一个状态，其不同分期仅提示肾脏的损害程度，而导致肾脏损害的原发病，如：IgA肾病、微小病变型肾病、高血压肾病、糖尿病肾病、狼疮肾炎等均处于模糊诊断状态时，预防及治疗CKD的努力很难取得成效，只好无奈地给予几乎所有的CKD患者“降压药治疗”，将血管紧张素转化酶抑制剂这样的“不合身衣服”穿在所有CKD患者的身上，而血管紧张素Ⅱ往往不是起主导作用的“司机”（driver），而是伴随的“乘客”（passenger）。

同样，类风湿关节炎患者虽然临床表现相似，但预后、病程及对治疗的反应却并不相同，传统概念上的类风湿关节炎不是一种孤立的疾病，它与过敏性结肠炎、系统性红斑狼疮、银屑病共享许多DNA变异。所有人“穿一套衣服”的治疗方式，仅能使一半人受益。所以，我们需要一个对类风湿关节炎更为精准的理解和分类。

因此，与当年William Harvey勇敢地对自己亲人实施解剖、发现了循环系统一样，我们必须有勇气超越“尸体解剖”，迈向“基因解剖”，以系统生物学的思路解析疾病［11］。

 4．如何实践精准医学：200余位教授在被问及“您认为理想的个性化医学对疾病的诊断、评估及治疗方案调整应该以什么为依据？”时，现场绝大多数专家都认为应根据“临床症状、体征、影像学、实验室生化、病理、家族史、DNA数据、信号传导参数”［12］。而这一观点与精准医学的定义不谋而合。

为了促使精准医学的实施，美国科学院设计了一个“模型”（图1），为基础研究发现和医学发现建立起一个共同的生物学信息数据库或者说是网络-通过搜集每例患者的基因组学、表观基因学、蛋白组学、信号传导学、临床症状体征及临床实验室检测数据，结合体内微生物学、外环境暴露学、社会学等资讯，建立个体信息港（Information common），通过大协作，建立疾病知识共享平台（knowledge network of diseases），在大数据的框架下，寻找疾病的分子基础及驱动因素（driver），重新将疾病分类，实现精准的疾病分类及诊断，在此基础上，开展循证医学研究，对有相同病因、共同发病机制的患者亚群实现精准的评估、治疗及预防。打破2000多年来以症状和部位来命名疾病的方式。

四、实现精准医学所需的精神

1．永不放弃：对200余位教授进行的现场调查显示，绝大多数体验过被“权威”不公正的对待，曾有过科研成果被低估、文章投稿被拒绝、基金申请被否定的经历，部分人放弃了，也有些人选择了坚持［12］。英国首相丘吉尔说：“成功根本没有秘诀，如果有的话，就只有两个：第一个是永远、永远不放弃；第二个就是当你想放弃的时候，请回过头来再按照第一个秘诀去做。”

2．团队的力量：当64岁的美国女游泳选手Diana Nyad从古巴游了50多个小时到达美国佛罗里达海岸时，她感慨地向欢呼、迎接她的人们说了3句话：“永远永远不要放弃”，“你永远不会太老来实现你的梦想”，“看似这是一个人的运动，其实这是一个团队的合作”。团队的力量帮助她实现了自己的梦想。一个人的力量毕竟有限，要实现精准医学的目标，需要基础与临床，学院、企业、政府及社会，跨地区、跨国界、跨领域的合作。

五、实现精确医学的目标前应该怎样做？

追求真理是从医者的天职，但真理总是深深地埋藏在现象及事实之下，在暂时无法找到真理的时候，作为一个正直的科学家，应该忠实地展示及描述事实、客观地分析因果。作为医师，还应珍重及合理利用我们具有的一些非凡特质。

《英国医学杂志》的一篇文章证实了医师直觉在临床中的作用。结果显示，在门诊就诊的3000多例儿童（患者）中，有18例儿童没有任何明显的症状却被收进医院观察，结果其中的16位儿童显现了严重的感染［13］。当被问到：当时依据什么将这些儿童收入院时，医师回答：凭“直觉”。根据这项研究，医师的这种直觉在临床诊断中的特异性竟然高达97%，且这种直觉与医师的年资呈正相关。

虽然医师的直觉在一定程度上能够弥补分析思维和证据不足，但仅依赖于直觉，会导致15%的误诊率［14］，为了避免这一认知偏差，医师必须客观地观察、理性地分析，并借助于循证。

传统的个性化治疗依赖的是直觉和经验，直觉往往是一种悟性或天性，经验则是后天积累的，它们有着固有的差错率，归属于“艺术”范畴；逻辑推理和辩证的思考是后天“炼”出来的，能在一定程度上弥补这种固有的缺陷，代表着哲学；而循证医学凭借的是科学的证据，包括临床研究和基础研究成果，是科学，但由于目前模糊的诊断、评估和治疗痼疾，存在一定的偏差。20世纪最大的医学进步是从基于个人经验的诊治疾病过渡到循证思维。但如同照菜谱炒菜，机械地按指导原则治病的弊端也越来越得到显现。我们唯有将科学、艺术和哲学这三者有机地结合，完美地互相补充，才能在临床实践中作出最佳的判断。因此，一个优秀的医师一定要集艺术家、哲学家及科学家的品质于一身。

医学家、教育家，现代住院医师制度和床边教学制度的建立者William Osler曾说过：“如果你认真倾听患者，诊断自然就出来了”（If you listen carefully to the patient they will tell you the diagnosis）。他还说：“如果医师不读书，就如同航海没有指南针；如果医师不看患者，就等于根本没去过大海。”因此，我们需要以患者为中心、以临床为导向，以临床与基础结合为思路（phenome-genome），建立个人生物信息港，实施跨学科、跨领域、跨地域的合作，形成疾病资信网络（Knowledge network Of disease），以驱动因子（Molecular driver）为线索科学地分类及诊断疾病，依据疾病的本质及机理科学评估病情，针对驱动因子发展治疗手段及设计治疗方案，超越传统的个性化治疗及现代的循证医学模式，实现基于分子靶向的精准医学，预防及治愈疾病，从而实现1947年世界卫生组织所定义的“健康”——躯体、精神及社会功能的良好状态。

 2013年的物理学诺贝尔奖授予了“上帝粒子”的预言者，这个预言是Higgs教授基于40年前建立的标准粒子物理模型而提出的。相信，精准医学的模型会造就出医学科学的“上帝粒子”。

参考文献

1Cader M，FilerA，HazlehurstJ，etal．Performance of the 2010 ACR/EULAR criteria for rheumatoid arthritis：comparison with 1987 ACR criteria in a very early synovitis cohort［J］．AnnＲheum Dis，2011，70（6）：949-955．

2Hair MJH，Lehmann KA，Sande MGH，etal．The clinical Picture of Rheumatoid arthritis accordingTo the 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Criteria ：is this still the same disease［J］？Arthritis Rheum，2012，64（2）：389-393．

3 Xu Y，WangL，HeJ，etal．Prevalence and control of diabetes in Chinese adults［J］．JAMA，2013，310（9）：948-958．

4 Jha V，Garcia-Garcia G，Iseki K，etal．Chronickidneydisease：globedimensionandperspectives［J］．Lancet<span style=